病请描述：1.无创基因检测有哪些优点？无创，安全，早期，准确，快速。孕早期，只需抽取5ml孕妇外周血就可以进行。结果准确率高达99%以上，能够极大的减轻孕妇的心理负担，不用担心穿刺等刺激带来的流产等伤害，2-3周即可拿到检测结果。河北省人民医院生殖遗传科张宁2.无创基因检测与唐氏筛查有区别吗？无创基因检测在孕早期（12周）即可进行，通过对母体外周血中胎儿的遗传物质DNA进行直接测序分析，具有很高的准确性；唐氏筛查检测的最佳时间为孕15-20周，是根据孕妇的激素水平结合年龄、孕周、体重等参数进行计算的，因影响因素较多，这些参数经常不是很准确，所以计算出的风险值也是有误差的。虽然检测的都是21，18，13号染色体是否异常，但无创基因检测的准确率较高，可以达到99%。3.无创基因检测可以代替羊水穿刺吗？不能互相代替，是两种检测方法。无创产前检测只需要抽取孕妇的静脉血，对孕妇及胎儿均无伤害，孕12周即可进行检测，三周左右出检测结果，对于21，18，13号染色体的检测准确率和羊水穿刺是一样的，99%以上；羊水穿刺需要抽取羊水，最佳检测时间为孕20-24周，对孕妇有一定的创伤，存在流产风险，也存在细胞培养失败的可能，大概要1个月出结果，目前是检测染色体异常的金标准，是诊断方法。4.哪些人比较适合做无创基因检测？所有希望排除胎儿染色体非整倍体，特别是21、18、13号染色体非整倍体的孕妇；唐氏筛查高危、临近高危但不愿首选创伤性检查的孕妇；年龄大于35岁，不能做唐氏筛查，又不愿首选创伤性检查的孕妇；因惧怕流产等风险拒绝创伤性检查的孕妇；情况特殊且有较强意愿参加无创基因检测的孕妇，包括：因各种原因错过唐筛、羊穿最佳时间的孕妇；因羊穿后细胞培养失败未能得到核型分析结果，不愿再次重复创伤性检查的孕妇；特殊体质（如子宫肌瘤、熊猫血、部分传染性疾病等）的孕妇。5.怀孕多少周可以进行无创基因检测？最佳检测孕周为12-21周，部分大于21孕周的孕妇如有特殊需求并有较强意愿的，也可参加无创产前基因检测。6.如果无创基因检测是低风险，还用做羊水穿刺吗？无创产前基因检测项目目前承诺检测21，18，13号染色体的准确率是99%以上，如果希望了解其他染色体，可以依据自己的情况选择是否羊穿或者遵医嘱。7.无创基因检测高风险怎么办？医生会第一时间通知孕妇，及早到医院进行羊水穿刺核型分析等产前诊断；接受产前诊断产生的费用，对国家统筹支付之外的和个人支付部分，由中国人保报销支付，最高限额2500元。投保费用属无偿赠送，不需另行支付。8.无创基因检测低风险，是不是孩子就没任何问题了？无创检测，羊水穿刺检测都是针对染色体异常的检测，如果是发育异常引起的畸形等问题需要靠孕期B超监测，孕期的各项检测都很重要，一项检测不能解决所有的问题。9.无创基因检测低风险，还是生出有问题的孩子怎么办？如果无创检测为低风险，婴儿出生1年内经县级以上医院专科医生明确诊断为21-三体、18-三体、13-三体综合征的孕妇，由中国人保给付保险金20万元。10.无创基因检测为什么不查其他染色体异常？染色体病中最常见的是21 号染色体异常，发生率大概是1/800，21 号染色体异常大多数孩子是可以活着生出来的，而且可以存活很长时间，患者智力低下，并伴发多种并发症；其次是18号、13号染色体异常，这种胎儿多会胎死宫内，或者出生后死亡；其他染色体异常的发病率低，临床症状较轻。11.做无创产前基因检测是否需要空腹？不需要，常规的饮食对该检测结果不会产生影响。12.无创产前检测结果其他医生或者医院认可吗？还会坚持要做羊水穿刺吗？目前全国30多家可以做无创产前基因检测的医院是认可检测结果的，医生建议羊水穿刺的目的就是提醒你要重视，以免生出染色体异常的宝宝，每位医生都有这个责任去告知你，但是不会因为没有做羊穿而拒绝接收你的。对于无创基因检测结果为高风险的孕妇，需听从医生的安排做进一步的核型诊断。13.什么情况下不能做无创基因检测？怀有多胞胎的孕妇；接受过异体输血、移植手术、干细胞治疗、免疫治疗等的孕妇无法进行该检测。14.无创基因检测可以医保报销吗？目前大部分医院不能作为医保报销凭证，可以开具发票。15.目前为止有多少孕妇做过无创基因检测？截至2011年12月，已经有接近15000位孕妇参加了无创基因检测常见 B 超异常（可选做无创检测，但无创正常不代表胎儿正常，仍需B超等后期监测）1、NT（颈部透明层）增厚：检测最佳孕周为11~13+6W， NT 增厚多发生在 T18、T21 等患者身上，先天心脏病、畸形等也存在NT 增厚的可能。如果核型分析染色体正常，不排除胎儿可能存在心脏病、畸形等情况，需要 B 超监测胎儿情况。2、NF（项褶）：80%的唐氏儿会出现NF 增厚，其它染色体异常也会出现NF 增厚现象，如T18、T13、45，X0。若超声提示NF 增厚需排除染色体异常，也可能因为胎儿颈部肥胖所致。3、双肾盂分离：双肾盂扩张与孕周有关，很多会随着胎龄增大而消失，有2-2.8%的正常胎儿存在肾盂扩张的的现象。但肾盂扩张会增加检出T21 的风险。4、肠回声增高：在妊娠4-6 个月或者7-9 个月，有0.1%-1.8%的胎儿发现有肠道强回声，在部分胎儿是正常表现，但也有可能畸形：1）染色体异常2）囊性纤维化（CF）3）先天感染：如巨细胞病毒和弓形体4）不良妊娠结果，如宫内胎儿生长迟缓，死胎5）羊膜内出血，胎儿咽下血色素所致。5、单脐动脉：正常脐带包括3 条血管（2 条动脉和1 条静脉）。单脐动脉也见于正常胎儿。18-三体是与单脐动脉相关的最常见的非整倍体，另外常见的染色体异常包括21-三体，45，X0。先天性心脏病与单脐动脉伴发是很普遍的，尽管胎儿染色体正常，但单脐动脉应该进行详细的心脏检查。6、心内强回声（EIF）：中孕期常见，正常胎儿发生率有3-4%， EIF 受胎儿体位、母体本身条件、检查医生的经验、仪器的分辨率等影响。多发EIF 或者强回声范围较大者可增加检出染色体非整体（T21、T13）的危险性，当EIF 孤立存在没有其它超声异常时应当作为正常变异，不推荐做核型分析。7、脉络丛囊肿（CPCS）：侧脑室存在无回声的脑脊液，侧脑室内壁有高回声的脉络丛填充在脑室内，丛内可见囊肿，中孕期（ 16-21W）常见，在25-26W 很难看到CPCS。染色体异常中T18 常见，T21 也可能存在。8、水囊状淋巴瘤：可分为有隔或者无隔，2001 年的研究中56.5%的病例存在染色体异常，如45，X0，T18、T21，该病流产率高，2003年研究发现13 例45，X0 胎儿有有隔状淋巴管瘤，严重的皮下积水或者水肿。9、胎儿水肿原因：1）心血管结构缺陷，快速心律失常和心动过缓，高输出心率衰竭2）染色体异常（45，X0，T21，三倍体和多种罕见的染色体重排）3）胸（隔疝，肺囊性腺瘤样畸形）4）贫血5）水囊状淋巴管瘤6）双胎妊娠7）胎儿感染8）多种病因混合。
张宁 2018-11-26阅读量2.0万
病请描述： 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration,HLD），因最早由Wilson首先报道和描述，故又称为威尔逊病（Wilson’s disease,WD）。该病为常染色体单基因隐性遗传疾病，是由ATP7B基因突变导致的细胞内铜代谢障碍，细胞内铜过量聚集引起的氧化应激反应导致细胞功能损害，最终导致肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。世界各地报道患病率不一，为0.3~3/10万。河北省人民医院生殖遗传科张宁 遗传方式及发病机制： 肝豆状核变性为常染色体单基因阴性遗传病，其致病基因位于13q14.3，基因全长约78kb，含21个外显子和20个内含子。该基因序列与Menkes病致病基因ATP7A具有62%同源性，故又称ATP7B，是转运阳离子的P1B型ATP酶家族成员之一。ATP7B亚细胞定位受细胞内铜离子浓度调控，铜离子浓度升高时，在其他它铜转运蛋白的协助下将细胞内多余的铜离子以囊泡的形式自肝细胞胆管面分泌进入胆汁进而排出体外，当ATP7B基因表达异常时，多余的铜不能排出体外而致病。此外，ATP7B基因突变造成蛋白质功能异常以致铜蓝蛋白合成减少，血液中与白蛋白疏松结合的铜显著增加，从而易沉积于其他器官，因此导致各器官致病产生相应的临床表现。 临床表现：肝豆状核变性以儿童和青少年发病为主。以7~12岁多见。一般认为WD 病的最大发病年龄＜40 岁。男女比例相等。起病多以肝病和神经系统异常为首发症状，少数病例以溶血性贫血、骨关节症状、血尿等起病。起病年龄较小者，多以肝病症状为主诉。起病年龄较大者常以肝病或神经症状为主。成人期发病者多以缓慢进展的神经、精神症状为主。 一、肝病表现 WD 患者的肝脏表现多种多样，可表现为无症状的肝功能异常，也可表现为急性肝功能衰竭。一般WD 患者都有血清转氨酶异常，许多患者的ALT 轻度升高，但ALT 的水平并不能反映其肝脏病变的严重程度。儿童可无任何临床症状。起病年龄越小，以肝病症状起病者越多见。患者的临床表现可与急性病毒性肝炎相似， 也可出现自身免疫性肝炎的表现。WD 患者可出现血清免疫球蛋白升高及非特异性的自身抗体， 对于儿童自身免疫性肝炎或对治疗不敏感的成人自身免疫性肝炎，要考虑WD 可能。 二、神经精神症状 WD 患者的神经精神症状一般出现在有肝病表现之后，神经系统症状主要表现为锥体外系症状。常见肌张力不全，表现为头部或肢体的异常姿势、步态异常、躯体扭转痉挛。出现细致动作，如吃饭、写字、穿衣困难。常见行为改变，学习困难，情感不稳，易冲动，注意力不集中，思维缓慢。不能做手眼协调要求较高的动作， 写字笔迹潦草甚至发展成帕金森病样小写症。类似帕金森症状，运动不协调﹑咀嚼吞咽困难、进食慢、流涎、语言不清、语速慢﹑肌张力异常﹑肌强直、表情呆滞等。一般没有严重的智力低下和感觉障碍。其他神经症状少见，个别可有癫痫发作，轻度偏瘫，锥体束征，小脑性共济失调等。WD 患者除肝病和神经精神表现外，还有其他系统的表现，如肾脏疾病如氨基酸尿和肾结石，骨骼系统疾病如骨质疏松和关节炎，还有心肌病变，胰腺炎，不育症及习惯性流产等。 三、角膜K-F 环 角膜内弹力层有铜沉积，故角膜边缘形成色素环，肉眼可见，呈棕绿或棕黄色。宽1~3mm，可达4~5mm，称为凯-弗环（Kayser-Fleicher ring, K-F环）。K-F环对本病的诊断有中药诊断价值，然而角膜K-F 环并不是WD所特有，慢性胆汁淤积性肝病及新生儿胆汁淤积也可出现角膜K-F环。凡以精神症状起病者几乎均可见到K-F环。 四、其它表现 有研究表明，约11%的WD 患者伴有轻度溶血，某些患者可因溶血而出现短暂的黄疸。溶血多为一过性，但可反复发作。本病溶血是由于大量铜由肝释放到血循环，直接损伤红细胞膜所致。此外，铜在肾脏沉积以近端肾小管上皮细胞最明显，表现为肾小管重吸收功能障碍，出现氨基酸尿，糖尿、磷酸尿以及尿的酸化功能缺陷。骨骼病变与肾小管功能障碍有关，也可能与铜沉着在骨骼系统有关。肝肾功能损害还可影响维生素D代谢活性物质生成，使25-（OH）D3及1,25-（OH）2D3的合成减少，从而导致骨质疏松、佝偻病、退行性骨关节病等。 诊断：中华医学会神经神经病学分会帕金森病及运动障碍学组与中华医学会神经病学分会神经遗传学组共同推出的诊断标准：1. 具有肝功能损害临床表现或神经系统症状。2. 血清铜蓝蛋白降低（＜0.2g/L）。3. 24h尿铜升高（＞100μg）。4. 裂隙灯下可见角膜K-F环。同时具备以上1~3项者可拟诊为WD。 对于高度怀疑WD而实验室检查又不太十分明确时可以考虑用青霉胺激发试验。即青霉胺激发后进行24h尿铜定量检测。24h尿铜是儿童WD的重要诊断指标之一，52μg临界点对诊断儿童WD有显著意义。 目前，目前特异性等位基因探针基因突变分析或完整基因序列测定是可行的，可进行完整基因序列测定的基因突变分析。特异性检测已知的基因突变或单倍型分析应当作为WD病患者的一级直系亲属筛查的主要方法。13号染色体上的ATP7B基因标记的单倍体核型检测已被用于临床。最常见的突变点位是H1069Q和Arg778Leu。在北欧，H1069Q点位突变占欧洲突变的40-50%。大多数患者为复合杂合子。目前已知有500种基因突变，而几乎所有已知的基因突变都处于低流行状态，因此在一定程度上限制了等位基因探针分析技术的应用。 对于曾经分娩过肝豆状核变性患儿的夫妇，可先通过基因检测先证者，确诊后。女方再次怀孕，孕期进行产前诊断。因目前肝豆状核变性基因检测周期较长，建议女方再次怀孕前先进行先证者及夫妇双方是否携带相同治病点位的基因验证。 治疗： 治疗原则以驱铜及阻止铜吸收的药物为主，对症处理，控制饮食，以高蛋白饮食为主，多吃低铜食物，如精白米、精面、新鲜蔬菜、水果、牛肉、牛奶等。避免进食铜含量高食物，如海鲜、坚果类、动物肝脏和血制品、菠菜、豆腐等。对于严重肝病的患者可进行亲属肝移植治疗，对有严重神经或精神症状的患者因其损害已不可逆，不宜做肝移植治疗。
张宁 2018-11-26阅读量6154